肝细胞癌精准治疗找到新靶点

　　研究团队科研人员参与讨论。

　　本报记者 任敏

　　2月的最后一天，英国《自然》杂志在线发表中国学者的论文《早期肝细胞癌蛋白质组分子分型及新治疗靶标研究》，为众多肝癌患者带来福音。科学家首次发现胆固醇代谢途径重编程与肝细胞癌之间的直接联系，捕捉到肝细胞癌精准治疗的潜在新靶点。这是“中国人类蛋白质组计划”的最新重磅成果。

　　首证胆固醇酯化酶与肝癌因果关系

　　统计数据显示，全球每年约有70万肝癌新发病例，中国占一半以上；在我国主要恶性癌症中，肝癌发病率位居第四、致死率则排在第三。

　　肝癌是发生于肝脏的恶性肿瘤。临床试验显示，即便是根治性手术，仍有相当比例的患者面临复发和转移的风险。如何针对高恶的肝癌病人实行精准识别和有效治疗，是当前的世界性难题。

　　在“中国人类蛋白质组计划”中，我国科研人员根据101例早期肝细胞癌及配对癌旁组织样本的蛋白质组数据，将早期肝细胞癌患者，分成三种蛋白质组亚型：第一类患者仅需手术，要防止过度治疗；第二类患者需要手术加其他的辅助治疗；第三类患者占比30％，术后发生复发死亡的危险系数最大，是最后的“硬骨头”。

　　他们进一步发现，在第三类患者的蛋白质组数据里，胆固醇代谢通路发生了重编程，而且胆固醇酯化酶浓度越高，术后复发死亡的风险越大。而通过抑制胆固醇酯化酶SOAT1，能减少细胞质膜上的胆固醇水平，有效抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。

　　这是研究团队在国际上首次发现胆固醇代谢途径重编程与肝细胞癌之间的直接联系，证实胆固醇酯化酶在肝癌中的重要作用。

　　胆固醇与肿瘤到底什么关系呢？作为本次论文的通讯作者，“中国人类蛋白质组计划”首席科学家、中国科学院院士贺福初解释，以前有一些蛛丝马迹，人们觉得好像降胆固醇的药物，比如治疗脑卒中、冠心病、心血管病等疾病的药物，对肿瘤的预防和治疗有些效应，但是一直没有明确的结论，“对于胆固醇代谢的异常与肝癌的发生发展关系，我们进行了大量的实验来验证，现在证明两者是因果关系。”

　　不仅如此，研究人员还验证，针对胆固醇酯化酶SOAT1的抑制剂——“阿伐麦布”在肝癌患者的肿瘤异种移植模型上表现出良好的抗肿瘤效果，“阿伐麦布”有望成为治疗预后较差肝细胞癌患者的潜在靶向治疗药物。

　　“夭折”之药既可诊断又可干预

　　关于“阿伐麦布”，说来也相当神奇。它本来是用来治疗动脉粥样硬化的一种药物，目前并没有成药。论文第一作者、军事科学院军事医学研究院研究员姜颖介绍，十几年前，这个药物研发时，一期和二期临床实验都通过验证，临床用药的安全性没有问题，但是在三期临床实验时，由于药效不佳没有获批上市而夭折。

　　姜颖说，“阿伐麦布”可以弥补现有肝癌治疗靶向药物两大主要问题：第一，目前临床用于肝癌靶向治疗的药物没有伴随诊断试剂，而“阿伐麦布”靶点明确，可以开发其对应的伴随诊断试剂；第二，“阿伐麦布”对胆固醇酯化酶SOAT1升高的患者进行靶向干预，可以极大地提高早期肝细胞癌预后较差患者的治愈率。

　　这也是他们今后将要着力攻关的方向。一方面研究SOAT1精准诊断试剂盒，另一方面要让“阿伐麦布”起死回生。

　　贺福初也告诉记者，后来团队做了头颈癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌等相关的研究，SOAT1的高丰度与这些肿瘤的不良预后普遍正相关，“从科学上来讲，‘阿伐麦布’将来不仅可用于肝癌的治疗，而且对这些实体性肿瘤也有广泛作用，这有可能开启一个肿瘤治疗的重大突破。”

　　中国人类蛋白质组计划迎曙光

　　耗时13年、由6国科学家参与的“人类基因组计划”，被称为人类历史上三大科技工程之一。科学界曾经认为，只要完成这一伟大的计划，人类生命的奥秘就会被揭示。但事实并非如此。贺福初说，“后来我们认识到，人类基因组计划只是把一本‘天书’给印制出来，要解读这本‘天书’，还得靠蛋白质组学。”

　　在此背景下，人类蛋白质组计划走上舞台。2014年在京启动的“中国人类蛋白质组计划”，以中国重大疾病的防治需求为牵引，力图绘制人类蛋白质组生理和病理精细图谱、构建人类蛋白质组“百科全书”，为提高重大疾病预防诊治水平提供有效手段。

　　据了解，本次公布的成果由军事科学院军事医学研究院生命组学研究所、国家蛋白质科学中心（北京）、蛋白质组学国家重点实验室贺福初院士团队、钱小红研究员团队联合复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队、北京大学肿瘤医院邢宝才教授团队完成。

　　对于这项成果，军事科学院称，这是中国科学家在肝细胞癌蛋白质组领域研究取得的重大突破，具有广泛的社会应用价值，是“中国人类蛋白质组计划”迎来的第一道曙光。贺福初则说，这说明“蛋白质组学驱动的精准医学时代”正走向我们。